Неправилно нагънат алфа-синуклеин (αS) протеини се считат за ключови играчи в развитието на болестта на Паркинсон, което води до токсични бучки, наречени телца на Леви, които убиват важни мозъчни клетки. Като такива, много изследвания се фокусират върху предотвратяването на този тип протеинова дисфункция и учени от университета в Бат вече са направили пробив с разработването на фино проектиран пептид, който дава “много вълнуващи” резултати в ранните експерименти.
Телцата на Леви са свързани с редица неврологични заболявания, но тяхната роля в появата на болестта на Паркинсон е свързана със склонността им да убиват неврони, които произвеждат невротрансмитера допамин. Смъртта на тези клетки и намаляването на допамина е това, което води до влошаване на моторния контрол, наблюдавано при страдащите от Паркинсон, като треперене и забавяне на движението.
Разработването на лекарства, които се намесват в този процес чрез насочване към αS, е изключително активна област на изследване и тази, в която учените правят някои обещаващи крачки. Последните постижения в космоса включват молекули, които помагат на мозъка да търси и унищожава неправилно сгъваемите протеини, молекулярни пинсети, които могат да разкъсат бучките, и изкуствени ензими, които предотвратяват разпространението им.
Екипът на университета в Бат преследва базирано на пептиди решение на този проблем, скринирайки повече от 200 000 от веригите от аминокиселини в търсене на такава, която може да предотврати неправилното нагъване на αS. Това ги доведе до пептид, наречен 4554W, който спря αS да се развие в токсични бучки в лабораторни експерименти върху живи клетки.
„Предишни опити за инхибиране на αS агрегацията с лекарства с малки молекули бяха безплодни, тъй като те са твърде малки, за да инхибират толкова големи протеинови взаимодействия“, казва д-р Ричард Мийд, водещ автор на изследването. „Ето защо пептидите са добър вариант – те са големи достатъчно, за да предотврати агрегирането на протеина, но достатъчно малък, за да се използва като лекарство.”
Учените продължават да изучават този пептид и да работят за подобряване на неговата ефективност. Те направиха две промени в родителската аминокиселинна последователност, за да произведат нова версия, наречена 4654W(N6A), която според тях е значително по-ефективна за предотвратяване на неправилно нагъване, агрегация и токсичност на αS. Критично е, че го прави по начин, който разкрива пукнатини в бронята на протеина.
„Ефективността на пептида 4654W(N6A) върху агрегацията на алфа синуклеин и оцеляването на клетките в културите е много вълнуваща, тъй като подчертава, че сега знаем къде да се насочим към протеина алфа синуклеин, за да потиснем неговата токсичност“, казва Мийд. „Това изследване не само ще доведе до разработването на нови лечения за предотвратяване на болестта, но също така разкрива фундаментални механизми на самата болест, като подобрява разбирането ни защо протеинът се сгъва неправилно на първо място.
Изследването има значение не само за лечението на болестта на Паркинсон, но и за други неврологични заболявания, при които неправилно нагъващите се протеини играят роля. Телцата на Леви са свързани с различни форми на деменция, така че лекарствата, които предотвратяват образуването им, могат да имат широкообхватни последици.
„Намирането на начини за спиране на алфа синуклеина да стане токсичен и да увреди мозъчните клетки може да подчертае нов път за бъдещи лекарства за спиране на опустошителни болести като Паркинсон и деменция с телца на Леви“, казва д-р Роза Санчо, ръководител на изследванията в Alzheimer’s Research UK. „Ние радвам се, че подкрепихме тази важна работа за разработване на молекула, която може да спре алфа синуклеин от неправилно нагъване. Молекулата е тествана в клетки в лабораторията и ще се нуждае от допълнително развитие и тестване, преди да може да бъде превърната в лечение. Този процес ще отнема няколко години, но това е обещаващо откритие, което може да проправи пътя за ново лекарство в бъдеще.”
Изследването е публикувано в Списание по молекулярна биология.
Източник: Университет в Бат
.
Публикациите се превеждат автоматично с google translate
