Преработеното лекарство за рак на кръвта може да премахне нуждата от доживотни лекарства за ХИВ

Ново проучване е променило предназначението на съществуващо лекарство за рак на кръвта, използвайки го за елиминиране на пасивни HIV-инфектирани клетки, които могат да причинят повторно активиране на инфекцията, когато се прекъсне потискащото антиретровирусно лечение. Лекарството може да промени живота на хората с ХИВ, премахвайки необходимостта от приемане на лекарства през целия живот, както и проправяйки пътя към лек за болестта.

Антиретровирусната терапия (АРТ) е много ефективна при потискане на репликацията на вируса ХИВ-1 в тялото, като намалява ХИВ в кръвта до неоткриваемо ниво. Въпреки това, когато АРТ бъде спряно, това може да доведе до възстановяване или реактивиране на латентна инфекция, постоянно хибернираща в почиващи CD4+ Т клетки. Това означава, че хората, живеещи с ХИВ, трябва да приемат АРТ до края на живота си или рискуват обостряне на инфекцията.

Намирането на начини за насочване и изкореняване на латентния резервоар на ХИВ представлява голямо предизвикателство за изследователите. Сега предклинично проучване, ръководено от австралийски изследователи от WEHI и Института за инфекции и имунитет Питър Дохърти, установи, че когато се използва самостоятелно, венетоклакс, лекарство, използвано в момента за лечение на рак на кръвта, може да забави повторното активиране на пасивния вирус с две седмици , дори и при липса на АРТ.

„Като атакува латентни ХИВ клетки и забавя възстановяването на вируса, венетоклакс показа обещание отвъд това на одобрените в момента лечения“, каза Филип Аранджелович, водещ автор на изследването. „Всяко постижение в забавянето на връщането на този вирус ни доближава до предотвратяването на повторната поява на болестта при хора, живеещи с ХИВ. Надяваме се, че нашите открития са стъпка към тази цел.“

Раковите заболявания на кръвта, като левкемия или лимфом, произвеждат високи нива на апоптотичен В-клетъчен лимфом-2 (Bcl-2), „про-оцеляващ“ протеин, който спира раковите клетки да се самоунищожат. Venetoclax, предлаган на пазара като Venclexta, е таргетна терапия, известна като BH3 миметик, която специфично блокира Bcl-2, което води до програмираната смърт на раковите клетки.

Други проучвания са изследвали дали венетоклакс може да убие латентно инфектирани клетки, но настоящото проучване е първият път, когато лекарството е използвано самостоятелно, за да се тества неговата ефективност срещу персистираща HIV инфекция.

Изследователите прилагат ART на мишки, заразени с HIV-1, което потиска инфекцията. За да се изследва значението на Bcl-2 при персистирането на HIV-1 в присъствието на АРТ, на мишките е даван венетоклакс всеки делничен ден в продължение на три седмици, доза, която съответства на това, което би получил среден възрастен човек. В края на лечението АРТ беше прекъснато и изследователите оцениха вирусния товар на мишките.

След триседмичния режим, мишките, лекувани с контрола и венетоклакс, се възстановяват в рамките на две седмици след прекъсване на АРТ. Като цяло, няма разлика във времето за възстановяване между лекуваните и контролните групи.

След това изследователите тестват ефекта от даване на инфектирани с ХИВ мишки, третирани с АРТ венетоклакс в продължение на шест седмици. В контролната група мишки вирусът се възстановява в рамките на една седмица след прекъсване на АРТ, но при 62,5% от мишките, които са получавали венетоклакс в продължение на шест седмици, вирусът не се възстановява до две седмици след прекъсването на АРТ. При 25% от мишките вирусът не се възстановява до три седмици след АРТ.

Тъй като техните открития предполагат, че не всички заразени клетки са чувствителни към инхибирането на Bcl-2 в продължение на шестседмичен курс на лечение, изследователите комбинират венетоклакс с друг миметик на BH3, инхибитора Mcl-1 S63845. Mcl-1 е друг протеин за оцеляване и критичен регулатор на развитието и оцеляването на Т клетките.

Те установиха, че лечението само с S63845 в продължение на три седмици не забавя значително възстановяването на вируса. Въпреки това, използвайки комбинирано лечение с венетоклакс и S63845 в продължение на три седмици, изследователите откриха, че при 50% от мишките вирусен рикошет настъпва две седмици след спиране на АРТ, а при останалите 50% времето за рикошет е четири седмици. S63845 в момента преминава фаза I на клинични изпитвания за рак на кръвта и все още не е на пазара.

„Отдавна се разбира, че едно лекарство може да не е достатъчно, за да елиминира напълно ХИВ“, каза Аранджелович. „Това откритие подкрепи тази теория, като същевременно разкри мощния потенциал на венетоклакс като оръжие срещу ХИВ.“

Използвайки CD4+ Т клетки, дарени от хора, живеещи с ХИВ и приемащи АРТ, изследователите също установиха, че венетоклакс значително намалява количеството ДНК на ХИВ, открита в тези бели кръвни клетки.

„Това показва, че венетоклакс селективно убива заразените клетки, които разчитат на ключови протеини, за да оцелеят“, каза Юри Ким, съавтор на изследването. „Venetoclax има способността да антагонизира един от ключовите протеини за оцеляване.“

Освобождаването на констатациите от проучването генерира коментари от други в медицинската общност.

„Тези резултати предполагат, че тази комбинация от лекарства може да бъде проучена за подпомагане на намирането на път към излекуване на ХИВ или продължителна ремисия“, каза Антъни Келехър, директор на института Кърби и клиничен имунолог в болница Сейнт Винсент, Сидни. „Въпреки че хуманизираните мишки са стандартен модел за изследване на ХИВ терапията, резултатите може да не могат да бъдат прехвърлени на хора, живеещи с ХИВ, нито по отношение на ефикасността, нито по отношение на техния профил на странични ефекти или токсичност, които могат да бъдат определени само чрез систематична оценка чрез добре проектирани клинични изпитвания върху хора.”

Клинично изпитване фаза I/IIb, използващо венетоклакс за лечение на ХИВ, трябва да започне в Дания в края на тази година, с планове за разширяване на проучването до Мелбърн през 2024 г.

„Проучването ще оцени безопасността и поносимостта на венетоклакс при хора, живеещи с ХИВ, които са на потискаща антиретровирусна терапия“, каза Марк Пелегрини, съвместен автор на изследването.

Изследователите остават оптимисти относно терапевтичния потенциал на лечението.

„Вълнуващо е да видим как венетоклакс, който вече е помогнал на хиляди пациенти с рак на кръвта, сега се пренасочва като лечение, което също може да помогне за промяна на живота на хората, живеещи с ХИВ, и да сложи край на изискването за лечение през целия живот“, каза сътрудник на проучването – автор Шарън Люин.

Изследването е публикувано в сп Клетъчни доклади медицина.

източник: WEHI