Изследователите са разработили ново, подсилено с платина, светлинно активирано съединение, което убива раковите клетки по уникален начин, без да се нуждае от кислород, преодолявайки ограничението на съществуващите светлинни терапии за рак. Тяхното откритие проправя пътя за разработването на следващото поколение противоракови лекарства.
Фотодинамичната терапия включва въвеждането на агент, наречен фотосенсибилизатор, който след това се активира от специфична дължина на вълната на светлинна енергия, обикновено лазер или светодиод. Светлинното активиране генерира реактивни кислородни видове (ROS), които увреждат раковите клетки, като стартират процеса на апоптоза или програмирана клетъчна смърт.
Въпреки че е доказано ефективно лечение на рак, проблемът с фотодинамичната терапия е, че тя изисква наличието на кислород за генериране на ROS, които причиняват клетъчна смърт. Тъй като повечето солидни тумори притежават хипоксична (с ниско съдържание на кислород) микросреда, ефективността на конвенционалните фотосенсибилизатори може да бъде ограничена.
За да се преодолее това ограничение, изследователи от City University, Хонг Конг, разработиха нов, подсилен с платина, светлинно активиран агент, който ефективно убива раковите клетки, без да се нуждае от кислород.
Химиотерапиите, базирани на платина (II), се използват от много години за лечение на рак. Въпреки това, те са склонни да причиняват странични ефекти като токсичност и лекарствена резистентност. Платината (IV) или Pt (IV) е пролекарство, което означава, че е фармакологично неактивна, докато не се метаболизира при навлизане в раковите клетки, което я прави по-привлекателна, защото има по-висока стабилност и по-малко странични ефекти от съединенията на Pt (II).
Предишни проучвания показват, че добавянето на преходни метали като платина към фотосенсибилизаторите повишава тяхната ефективност. И така, изследователите конюгираха Pt(IV) комплекси с органични фоточувствителни лиганди и откриха, че това води до ефект, наречен „метално-усилено фотоокисление“. Тяхното откритие ги накара да разработят нов клас фотоокислители Pt(IV), активирани в близост до инфрачервения спектър.
Те прилагат своето ново съединение на мишки с тумори чрез интравенозна инжекция. Четири часа по-късно те прилагат близка инфрачервена (NIR) светлина върху мишките, за да активират фотооксидантите и откриват, че това води до 89% намаление на обема на тумора и 76% намаление на теглото на тумора, което показва ефекта на инхибиране на рака на Pt(IV) фотоокислителите. Докато конвенционалните базирани на платина противоракови лекарства причиняват апоптоза на раковите клетки, изследователите откриха, че тяхното съединение води до уникална форма на клетъчна смърт.
„Интересно е, че открихме, че „режимът на смърт“ на раковите клетки, индуциран от Pt(IV) фотооксидантите, се различава от този на всички други противоракови агенти“, каза Guangyu Zhu, съответен автор на изследването. „Уникален начин на унищожаване на ракови клетки беше иницииран чрез ефекта на двойно действие на силен вътреклетъчен оксидативен стрес и намалена вътреклетъчна pH стойност.“
Deng et al./Градски университет на Хонг Конг
Това, което те наблюдават, е, че след като Pt(IV) фотооксидантите, които са се натрупали в ендоплазмения ретикулум на раковите клетки – протеиновият синтез и транспортният център – са активирани от NIR светлина, те окисляват биомолекулите вътре в клетките, без да изискват кислород, произвеждайки ROS, липидни пероксиди и протони. ROSs и липидните пероксиди произвеждат окислителни изблици, които увреждат основните компоненти на раковите клетки, докато протоните понижават вътреклетъчното pH, създавайки неблагоприятна киселинна микросреда.
В допълнение, изследователите отбелязват, че Pt(IV) фотооксидантите активират имунната система на мишките, набирайки и активирайки имунни клетки. В сравнение с контролната група, след светлинно активиране, броят на хелперните Т клетки се увеличава седем пъти, а броят на цитотоксичните Т клетки се увеличава 23 пъти. Цитотоксичните Т-клетки или Т-клетките убийци разпознават и унищожават раковите клетки директно, докато хелперните Т-клетки помагат за активирането на цитотоксичните Т-клетки.
„Чрез индуциране на некласическа некроза, Pt(IV) фотооксидантите могат да преодолеят резистентността на раковите клетки към традиционните фотодинамични терапии и химиотерапевтични средства, да активират имунната система и ефективно да елиминират раковите клетки“, каза Джу. „Тези констатации служат като доказателство за концепцията и предполагат, че разработването на фотооксиданти, базирани на фотоокисление, усилено с метали, е обещаваща нова посока за разработване на противоракови лекарства на основата на метали.“
Изследователите планират да проведат предклинични проучвания, за да характеризират изчерпателно химичните, биологичните и фармацевтичните свойства на новите Pt(IV) фотооксиданти с цел идентифициране на съединения за клинични тестове.
Изследването е публикувано в сп Природна химия.
източник: Градски университет на Хонконг
Публикациите се превеждат автоматично с google translate
