Бяха повдигнати въпроси, след като Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) наскоро ускори своето одобрение на брекспипразол (Rexulti), антипсихотик за лечение на възбуда при пациенти с деменция, когато клиничните проучвания показаха повишен риск от смърт и липса на значима полза.
FDA може да определи лекарства за бързо проследяване след като е поискано от фармацевтичната компания. Това е процес, предназначен да улесни разработването и да ускори преразглеждането на лекарства за сериозни състояния – болестта на Алцхаймер се счита за сериозно състояние – ако отговарят на „незадоволена медицинска нужда“.
За да получи одобрение за маркетинг от FDA, „спонсорът“ – в този случай производителите на Rexulti, Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd. и Lundbeck Inc. – трябва да покаже, че новото лекарство е безопасно и ефективно. Това означава, че ползите от него надвишават всички известни рискове.
В разследващ материал, публикуван в BMJжурналистът Робърт Уитакър изрази загриженост относно бързото одобрение на брекспипразол през май тази година, особено като се имат предвид доказателствата за безопасността и ефикасността на лекарството след клинични изпитвания.
Клинични изпитвания: въпроси на безопасността и ефикасността
За лекарства, които лекуват възбуда при хора с деменция на Алцхаймер, Коен-Мансфийлд агитационен инвентар (CMAI) се използва като еталон. Полагащите грижи оценяват седмичната честота на 29 поведения, като на всяко дават оценка между едно и седем, което води до общ резултат от 29 до 203. Международна група изследователи отчетени през 2021 г че „минималната клинично важна разлика“ на 12 седмици, използвайки скалата CMAI, е намаление от 17 точки.
Първите две плацебо-контролирани клинични изпитвания на брекспипразол не успяха да убедят FDA да одобри лекарството, въпреки че второто изпитване даде статистически значими резултати (първото не). Третото изпитване установи, че лекарството води до намаление с 5,3 точки по скалата на CMAI, което е много по-малко от 17-те точки, необходими за демонстриране на клинично значение. Въпреки това в техните Съобщение за медиите от май 2023 гFDA заяви, че „И в двете проучвания пациентите … показват статистически значими и клинично значими подобрения в общите резултати на CMAI в сравнение с пациентите в плацебо групата на 12 седмици.“
Уитакър посочва някои нередности, наблюдавани в резултатите от клиничните изпитвания. А именно, в третото изпитване брекспипразолът не е довел до полза в сайтовете в САЩ, в които са включени 44% от пациентите. Докладваното подобрение от 5,3 пункта се дължи на разликата между лекарството и плацебо от девет пункта при 125 пациенти, приемащи лекарството в пет източноевропейски страни и Испания. Ако не е наблюдавана полза при пациенти от САЩ в едно проучване, което предостави на FDA доказателства за одобрение, защо е дадено одобрението?
И тогава има данни за смъртността от опитите. При пациенти, приемащи брекспипразол за период от 16 седмици, рискът от смърт е четири пъти по-висок от групата на плацебо. Въпреки това, FDA заключи че този риск е равен на риска, свързан с други антипсихотици, и за да се справят с проблема, те включиха „предупреждение в кутия“ на етикета на продукта, информирайки за риска. Други опасения за безопасността включват риск от инфекции на пикочните пътища, безсъние, сънливост и сърдечно-съдови събития.
„Малките ползи не надвишават сериозните опасения за безопасността“, каза Нина Зелдес, здравен изследовател в организацията за защита на потребителите Public Citizen, която се обърна към среща на консултативния комитет на FDA преди одобрението на Rexulti. “Подобно на други антипсихотици, това е лекарство, което може да убие пациенти, без да осигури значима полза.”
Тъй като FDA бързо одобри брекспипразол, обществеността би имала право да приеме, че е по-ефективен от други антипсихотични лекарства. Но това не е непременно така, особено когато брекспипразол се сравнява с предишни изпитвания на антипсихотици при пациенти с болестта на Алцхаймер.
„Има същите малки разлики в [CMAI scale] които виждате с всяко друго лекарство“, каза Лон Шнайдер, професор по психиатрия, неврология и геронтология в Медицинския факултет Кек към Университета на Южна Калифорния. „С брекспипразол получавате същото ниво на странични ефекти, същото предупреждение за черна кутия, същата загриженост за цял набор от неблагоприятни ефекти.“
Антипсихотични лекарства като рисперидон, оланзапин и кветиапин са тествани преди повече от 20 години и нито едно не е одобрено за лечение на възбуда при пациенти с деменция.
Кой подкрепи одобрението на Rexulti?
В Среща през април 2023 г на Консултативния комитет на FDA за обсъждане на употребата на брекспипразол, девет от 10 членове на комитета посочиха, че смятат, че спонсорът е предоставил достатъчно клинични данни за идентифициране на популация, при която ползите от лекарството надвишават рисковете. Но въпреки огромното гласуване „за“, няколко членове изразиха загриженост относно употребата на брекспипразол при пациенти с леки симптоми, като някои настояваха за индивидуализирани оценки на риска и ползата, които да бъдат предприети в сътрудничество със семействата на пациентите.
„Има много вариации в представянето и тежестта на възбудата и мисля, че уравнението риск-полза е много трудно да се направи в общи линии“, каза Джес Фидорович, професор по психиатрия в Университета на Отава, който гласува за одобрение на лекарството. „В крайна сметка смятам, че съотношението риск-полза зависи от контекста, естеството на поведението и какъв вид ресурси или възможности има човек за постоянните си грижи. Имаме известна представа какви са рисковете с тези агенти и стига хората да не преувеличават потенциалната полза и да не продължават [treatment] ако няма полза, изглежда потенциално разумно да се даде на клиницистите инструмент, който могат да използват, за да направят това определение.
Редица групи за застъпничество на пациентите също призоваха FDA да одобри брекспипразол, включително Алианса за изследване на стареенето, Leaders Engage on Alzheimer’s Research (LEAD) и Us Against Alzheimer’s. Но Уитакър казва, че тази подкрепа е подхранвана отчасти от търговски интереси. LEAD, например, включва Otsuka и други фармацевтични компании като свои членове, а бордът на Алианса за изследване на стареенето включва представители на Otsuka и други фармацевтични компании.
Тъй като Rexulti струва около 1400 щатски долара (1 096 британски лири; 2 181 австралийски долара) на месец и годишните продажби на лекарството се очаква да достигнат 1 милиард щатски долара, трудно е да се пренебрегне търговският аспект.
Как Rexulti се вписва в настоящите практики?
Отговорът е, че наистина не е така. Въз основа на доказателства за сериозни странични ефекти от употребата на антипсихотици, включително повишен риск от смърт, през 2005 г. и 2008 г. FDA издаде предупреждение в кутия за употребата на тези лекарства при хора с деменция. Това накара американските центрове за медицинска помощ и медицински услуги (CMS) да създадат Национално партньорство за подобряване на грижите за пациенти с деменция в старчески домове. Това публично-частно сътрудничество има за цел да намали употребата на антипсихотични лекарства „не по предназначение“ и вместо това да използва нелекарствени подходи. Не по предназначение означава предписване на лекарство, чиято употреба е одобрена за определено медицинско състояние, за лечение на състояние, за което не е одобрено.
В съответствие с целите на Националното партньорство практическите насоки на Американска психиатрична асоциация, публикувана през 2016 г., призовава практикуващите първо да започнат с нелекарствени опции. и а Мета-анализ за 2019 г от 163 проучвания, оценяващи лекарствени и нелекарствени интервенции, установиха, че нелекарствените интервенции като мултидисциплинарни грижи, масаж и терапия с докосване и музика са клинично по-ефикасни от обичайните грижи за лечение на възбуда и агресия при възрастни с деменция.
Въпреки че брекспипразол сега е единственият одобрен от FDA антипсихотик за лечение на възбуда при пациенти с деменция, следователно заобикаляйки текущата, широко разпространена употреба на тези лекарства извън етикета, неговото одобрение изглежда подкопава настоящия терапевтичен подход.
„Антипсихотичните лекарства са особено опасни сред населението в старческите домове поради техните потенциално опустошителни странични ефекти, включително смърт“, каза говорител на CMS. „Не можем да говорим за хипотетична бъдеща употреба на брекспипразол; въпреки това CMS ще продължи усилията си за намаляване на предписването на ненужни антипсихотици в старческите домове.“
Отговорите на клиницистите на одобрението вероятно ще варират в зависимост от техните вярвания относно предписването на антипсихотици на пациенти с деменция и от маркетинговите стратегии, възприети от представителите на лекарствата.
„По темата за маркетинга, наистина мисля, че ще се сведе до KOL [key opinion leaders] и представители на лекарства, които „обучават“ клиницистите“, каза Ерик Търнър, бивш рецензент на FDA и професор по психиатрия в Орегонския здравен и научен университет.
Може би е показателно, че председателят на Консултативния комитет на FDA, Раджеш Нарендран, не отговори на многобройните искания на Уитакър за интервю, за да отговори на въпроса, повдигнат от одобрението на брекспипразол.
Времето ще покаже дали решението на FDA е било добро.
Разследването е публикувано в BMJ.
Публикациите се превеждат автоматично с google translate
