Екипът на Принстън деактивира дълго насочен ген зад разпространението на големи ракови заболявания

Сподели

Мистериозните начини, по които ракът се разпространява през тялото, процес, известен като метастази, е това, което може да го направи толкова труден враг за държане на разстояние. Изследователи от Принстънския университет, работещи в тази област, дърпат конкретна нишка повече от 15 години, фокусирайки се върху един ген, който е централен за способността на повечето големи видове рак да метастазират. Сега те откриха това, което описват като “сребърен куршум” под формата на съединение, което може да деактивира този ген в мишки и човешка тъкан, като клиничните изпитвания вероятно не са много далеч.

Метастатичният рак е ключов фокус за изследователите и с основателна причина, тъй като всъщност е основната причина за смърт от болестта. Докато операцията или химиотерапията могат да бъдат ефективни за елиминиране на първоначален тумор, клетките, които са се откъснали, могат дискретно да си проправят път около тялото и да доведат до нови тумори, месеци или дори години по-късно.

„Метастатичният рак на гърдата причинява повече от 40 000 смъртни случая всяка година в САЩ и пациентите не реагират добре на стандартните лечения, като химиотерапии, таргетни терапии и имунотерапии“, казва Минхонг Шен, член на екипа на Принстън, който стои зад новото откритие. „Нашата работа идентифицира серия от химични съединения, които могат значително да подобрят степента на отговор на химиотерапията и имунотерапията при мишки модели на метастатичен рак на гърдата. Тези съединения имат голям терапевтичен потенциал.”

Това откритие има своите корени в изследване от 2004 г., в което учени от Принстън идентифицират ген, замесен в метастатичен рак на гърдата, наречен метадхерин или MTDH. Доклад от 2009 г. на биолога по рака Ибин Канг показва, че генът е амплифициран и произвежда необичайно високи нива на MTDH протеини в около една трета от туморите на рака на гърдата и е централен не само за процеса на метастази, но и за резистентността на тези тумори към химиотерапия.

„Имаше много вълнение“, казва Канг. „Уау, открихме ген за метастази, свързан с лоши резултати при пациенти! Какво следва? Можем ли да го насочим? Това беше големият въпрос, защото по онова време никой не знаеше как работи този неясен, малко известен ген. Той нямаше сходство с всеки друг известен човешки протеин. Не знаехме дали е важно за нормалната физиология.”

Последващите изследвания продължиха да хвърлят светлина върху важността на гена MTDH, демонстрирайки как е от решаващо значение ракът да процъфтява и да метастазира. Мишките, създадени така, че да липсват гена, растат нормално, а тези, които са получили рак на гърдата, са имали много по-малко тумори – и тези тумори, които са се образували, не са давали метастази. След това беше установено, че това е вярно за рак на простатата, рак на белия дроб, колоректален рак, рак на черния дроб и много други видове рак.

„Така че по принцип при повечето големи човешки ракови заболявания този ген е от съществено значение за прогресията на рака и всички ужасни неща, свързани с рака, и въпреки това изглежда не е важен за нормалното развитие“, казва Канг. “Мишките могат да растат, да се размножават и да живеят нормално без този ген, така че знаехме, че това ще бъде страхотна мишена за наркотици.”

Кристалната структура на MTDH показва, че протеинът има двойка издатини, оприличени на пръсти, които се свързват с две дупки в повърхността на друг протеин, наречен SND1. Това е „като два пръста, които се забиват в дупките на топка за боулинг“, според Канг и учените подозираха, че ако тази интимна връзка може да бъде прекъсната, тя може да измине дълъг път за намаляване на вредните ефекти на MTDH.

„От кристалната структура знаехме каква е формата на ключалката, така че продължихме да търсим, докато намерим ключа“, казва Канг.

Екипът прекара две години в скрининг за правилните молекули, които да запълнят тези дупки, без голям успех, докато не попаднаха на това, което казват, че е „сребърен куршум“. Полученото съединение запушва тези кухини и предотвратява блокирането на протеините, с дълбоки противоракови ефекти, които наподобяват тези, наблюдавани при мишки с дефицит на MTDH от тяхната по-ранна работа.

„През 2014 г. показахме какво се случва, ако унищожите ген при раждането“, казва Канг. „Този ​​път ние показваме, че след като туморът вече се е развил напълно в пълен, животозастрашаващ рак, можем да премахнем функцията на този ген. Открихме, че независимо дали го правите генетично или фармакологично, като използвате нашето съединение, вие постигате същия резултат.”

Учените казват, че MTDH подпомага рака по два основни начина, като помага на туморите да издържат на стреса от химиотерапията и като заглушава алармата, която органите обикновено издават, когато туморът ги нахлуе. Като се свързва с протеина SND1, той пречи на имунната система да разпознае сигналите за опасност, обикновено генерирани от раковите клетки, и следователно я спира да ги атакува.

„Сега с това лекарство ние активираме отново алармената система“, казва Канг. „В нормалните тъкани здравите клетки обикновено не са подложени на стрес или представят сигнали, които могат да бъдат разпознати като чужди от имунната система, така че ето защо MTDH не е от съществено значение за нормалните тъкани. По същество MTDH е типичен „ген за годност на рака“, който се изисква уникално от злокачествените клетки, за да оцелеят и процъфтяват.

Сега екипът работи за усъвършенстване на съединението, надявайки се да подобри неговата ефективност при нарушаване на връзката между MTDH и SND1 и да намали необходимата доза. Въпреки че отбелязват, че те само надраскват повърхността по отношение на това какво може да направи, те се надяват да бъдат готови за клинични изпитвания върху хора след две до три години.

„В двете статии, които публикуваме последователно днес, ние идентифицираме съединение, показваме, че е ефективно срещу рак и показва, че е много, много ефективно, когато се комбинира с химиотерапия и имунотерапия“, казва Канг. “Въпреки че метастатичните ракови заболявания са страшни, като разберем как работят – като разберем зависимостта им от определени ключови пътища като MTDH – можем да ги атакуваме и да ги направим податливи на лечение.”

Изследването е публикувано напр два документа в дневника Природа Рак.

Източник: Принстънския университет

.

Публикациите се превеждат автоматично с google translate


Сподели