Ново съобщение от фармацевтичната компания Roche разкри неуспеха на мащабно глобално проучване фаза 3, тестващо нейното най-ново антиамилоидно лечение на болестта на Алцхаймер. Провалът бележи още един обрат в продължаващото влакче в увеселителен парк от изследвания, търсещи лекарства за намаляване на натрупването на протеина, който обикновено се смята за основната патологична причина за невродегенерацията на Алцхаймер.
The последно съобщение от Roche обхвана първите резултати от проучване фаза 3, тестващо неговото анти-амилоидно моноклонално антитяло gantenerumab. Проучването включва близо 2000 участници в ранните стадии на болестта на Алцхаймер с леко когнитивно увреждане.
Огромното плацебо-контролирано проучване, обхващащо десетки места по целия свят, включваше подкожни инжекции на новото лекарство на всеки две седмици в продължение на повече от две години. В края на периода на проучване когнитивните функции на участниците бяха измерени с помощта на различни инструменти. Според предварителните данни на Roche не е наблюдавано значително забавяне на когнитивния спад в групата на гантенерумаб в сравнение с плацебо.
Резултатите идват само месеци след като друго подобно изпитване, тестващо леканемаб, различно анти-амилоидно моноклонално антитяло, съобщава за положителни резултати, забавяйки когнитивния спад след период от 18 месеца. Това проучване, проведено от фармацевтичните компании Eisai и Biogen, беше първото проучване от Фаза 3, което някога показва антиамилоидно лекарство, което намалява когнитивния спад в сравнение с плацебо.
Амилоид какво?
„Амилоидната хипотеза“ е идеята, че натрупването на плаки, съставено от протеин, наречен бета-амилоид, допринася за фундаменталния дегенеративен характер на болестта на Алцхаймер. Асоциацията датира от век назад, до немския учен Алойзиус Алцхаймер, който пръв отбелязва връзката между амилоидните плаки в мозъка и деменцията.
През 1980-те години хипотезата стана доминираща сила за повечето изследвания на Алцхаймер. Учените се съсредоточиха върху разработването на лечения за намаляване или премахване на натрупванията на амилоид в мозъка с надеждата, че това ще бъде ефективен начин за лечение/предотвратяване на болестта на Алцхаймер.
През последното десетилетие, след постоянен парад от неуспешни антиамилоидни клинични изпитвания, много изследователи започнаха да поставят под въпрос преобладаващата хипотеза. Дали почти абсолютният фокус върху терапиите за намаляване на амилоида е бил изследователска задънена улица? Колко лечения, насочени към амилоид, трябва да се провалят, преди тази хипотеза да бъде изоставена?
През 2021 г. светът на антиамилоидните изследвания беше подкрепен от противоречивото одобрение от FDA на лекарство, наречено Aduhelm (известно още като aducanumab). Одобрението отбеляза първата терапия с анти-амилоидни антитела, която някога е била одобрена, но не всички бяха убедени.
Някои експерти го нарекоха “най-лошото одобрение на лекарството в новата история на САЩ”, след като независима консултативна група на FDA заяви, че няма убедителни доказателства, че лекарството действително действа. И решението да се одобри лекарството беше толкова остро, че доведе до оставката на няколко ключови съветници на FDA.
Одобрението на Aduhlem се основава главно на клинични доказателства, показващи, че лекарството може да намали натрупването на амилоидни плаки в мозъците на пациенти с Алцхаймер. Данните от изпитването обаче не могат да сочат това, което води до значително намаляване на признаците на когнитивен упадък.
След това, през 2022 г., след съобщението, че анти-амилоидното антитяло леканемаб едновременно намалява натрупването на амилоидна плака и забавя когнитивния спад, всички очи се обръщат обратно към амилоидната хипотеза. Може би все пак това беше правилната цел. Може би изследователите просто не са приложили лечението достатъчно рано? Може би антителата, насочени към амлиоид, просто се нуждаят от оптимизиране?
Не е свършило за амилоида
Неуспехът на gantenerumab в проучване, насочено към пациенти с много ранен стадий на Алцхаймер, е мощно напомняне, че по-голямата част от антиамилоидните лечения на Алцхаймер са се провалили при големи клинични проучвания. Сюзън Колхас, директор по изследванията в Alzheimer’s Research UK, каза, че тези нови открития са “изключително разочароващи”, но не непременно смъртният звън за лечение на амилоид.
„Разгледани заедно, данните от изпитванията на леканемаб и гантенерумаб ще дадат важни прозрения за това защо едното антиамилоидно лекарство работи по-добре от другото и това ще помогне за по-нататъшното усъвършенстване на този подход към лечението на хора с болестта на Алцхаймер“, каза Колхаас. Има над 140 потенциални лекарства за Алцхаймер в клинични изпитвания – повечето от които са насочени към протеини или процеси, различни от амилоид. Въпреки че антиамилоидните лекарства са може би най-близо до достигането до пациентите, те не са единствената надежда за нови ефективни лечения.”
А изявление на Асоциацията на Алцхаймер в САЩ също изрази разочарование от резултатите от gantenerumab. Въпреки това, повтаряйки коментарите на Kohlhaas, Асоциацията каза, че много ще бъдат научени от проучването на gantenerumab и антиамилоидните лечения все още могат да предложат ползи за определени пациенти.
„Всяко антиамилоидно лечение се тества по различен начин и може да действа различно върху протеина, който е един от отличителните белези на болестта на Алцхаймер“, се казва в изявление на асоциацията. „Изследванията на тяхната ефективност и безопасност трябва да продължат.
Други изследователи, които разглеждат резултатите от gantenerumab, са разделени относно това какво означава това за бъдещето на антиамилоидните терапии. Джон Харди, невролог от Университетския колеж в Лондон, е оптимист, че сравняването на данните за гантенерумаб с леканемаб ще помогне да се предложат нови разбирания за това „какво трябва да направят новите агенти по отношение на отстраняването на амилоид, за да имат клиничен ефект“.
Франческо Таманини, неврофизиолог от университета в Рединг, е малко по-скептичен. Той нарича новите открития удар върху подходите, фокусирани върху премахването на амилоида от мозъка. Той твърди, че е „очевидно“ че може да има други фундаментални механизми в играта на Алцхаймер и изследователите трябва да изместят фокуса си сега.
„Знаем, че има редица други механизми и процеси, протичащи в мозъците на хората с Алцхаймер, много от които все още не разбираме добре, и също така подозираме, че се случват неща, за които не знаем изобщо в различни видове мозъчни клетки”, каза Тамагнини. „Сега повече от всякога е важно да се насърчават повече фундаментални изследвания, за да се разберат различните начини, по които се развива болестта и да се идентифицират нови цели за лечение.“
Задълбочаването на достоверността на антиамилоидните изследвания е a наскоро публикуван коментар от международен екип от рентгенолози и изследователи по нуклеарна медицина. Екипът поставя под съмнение валидността на цялата основа на съвременните амилоидни изследвания – амилоидното PET сканиране.
Екипът твърди, че настоящите техники за PET изображения, използвани за оценка на нивата на амилоид в човешкия мозък, са подвеждащи и неточни. Абас Алави от Университета на Филаделфия и съавтор на доклада каза, че е възможно тези мозъчни сканирания да бъркат предизвиканото от лечението мозъчно увреждане за намаляване на нивата на амилоид и FDA не трябва да разчита на мярката за одобрение на лекарства.
„Вярваме, че този вид PET сканиране е съмнително и е подвело FDA да вземе решение, противоречащо на основната мисия на агенцията да „защити и насърчава общественото здраве“,“ каза Алави. „В допълнение към нашите опасения, ние подозираме, че извършените амилоидни PET сканирания не отразяват отстраняването на амилоид, а по-скоро са показателни за увеличено увреждане на мозъка, предизвикано от терапията.“
От гледна точка на фармацевтичните продукти на Roche това не е краят на тяхното изследване на гантенерумаб или болестта на Алцхаймер като цяло. Други големи Фаза 3 изпитания продължаваттествайки лекарството при различни кохорти пациенти, особено тези с ранни амилоидни мозъчни натрупвания, които тепърва ще показват признаци на когнитивен спад.
За разлика от компании като Pfizer, които напълно излязоха от играта за изследване на Алцхаймер през 2018 г. след няколко неуспешни изпитания от фаза 3, Roche е поставен редом с няколко големи фармацевтични играчи, които все още работят върху антиамилоидни терапии.
Но амилоидът със сигурност вече не е единствената игра в града.
А Преглед за 2021 г., разглеждащ лекарствата за Алцхаймер в тръбопровода за изследване се цитират над 100 клинични изпитвания в ход, като по-малко от половината са фокусирани върху амилоид. В сравнение само с преди няколко години, светът на изследванията на Алцхаймер се разнообрази и текущите опити тестват всичко – от намаляване на възпалението на мозъка до укрепване на кръвно-мозъчната бариера.
Може би най-голямото предизвикателство, пред което са изправени изследователите на Алцхаймер, е справянето с невродегенеративно заболяване, което може да прогресира бавно в продължение на десетилетия, преди да се появят признаци на когнитивен упадък. Някои изследователи твърдят, че заболяването може да бъде ефективно лекувано само в най-ранните си стадии, преди да се появи деменция, което представлява значителни предизвикателства за нашия настоящ модел на клинично изпитване.
В края на краищата не е възможно да се провеждат 20-годишни клинични изпитвания само за да се тества възможността за предотвратяване на деменция с една интервенция. И без ясен мозъчен биомаркер като амилоид, предлагащ заместител на прогресията на заболяването в проучванията на Алцхаймер, как изследователите ще разберат, че предсимптоматичното лечение действително работи?
Публикациите се превеждат автоматично с google translate
